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Programa 4: Inmunopatogénesis de la infección por el VIH

Coordinador: Pepe Alcamí
Co-coordinador: Ezequiel Ruiz-Mateos

Introducción

A pesar de la exhaustiva investigación en el campo de la patogénesis por VIH, nuevas preguntas surgen continuamente. Este área de investigación se enfrente a nuevos retos en el contexto de la terapia antirretroviral altamente eficaz: los mecanismos implicados en el control del VIH, el daño inmune en ausencia de replicación viral, las interacciones virus-hospedador a nivel genético y el descubrimiento de nuevos mecanismos de restricción. Además, tras el éxito de la terapia antirretroviral combinada (cART), el siguiente gran objetivo consiste en curar a las personas infectadas, un reto excepcional.

Partiendo de este escenario, el Programa de Inmunopatogénesis de la RIS se centra en los siguientes objetivos:

1. Estudiar la naturaleza de la respuesta inmune que dirige el control viral y entender los mecanismos de escape viral de estas respuestas.

Una pequeña proporción de los pacientes infectados por el VIH presenta un aparente control de la replicación viral, o una progresión lenta hacia una deficiencia inmunológica o, en contraste, una atípica progresión rápida a sida. Todos estos ejemplos se denominan fenotipos extremos. Estos pacientes han sido estudiados exhaustivamente y se han identificado características genéticas y mecanismos inmunológicos específicos. El conocimiento de la respuesta inmunológica y los mecanismos de control y escape en la infección por el VIH no solamente son hitos esenciales para entender completamente la patogénesis del VIH, sino también un paso fundamental en el desarrollo de una vacuna frente al VIH.

2. Investigar los mecanismos de la persistencia del daño inmunológico a pesar del cART.

El daño inmunológico inducido por la infección por el VIH es solo parcialmente revertido por la supresión de la replicación viral mediada por cART. Incluso en aquellos sujetos con una recuperación óptima de CD4, la activación inmunológica y la inflamación sistémica de bajo nivel persisten, estando ambos factores implicados en su mayor riesgo de comorbilidades asociadas a la edad y de mortalidad. Esta situación se ve incluso agravada en los casos de pobre recuperación de CD4.

En concreto, abordaremos dos escenarios para el estudio del daño inmune:

  • La presentación tardía (diagnóstico en un estadio avanzado de la infección, por debajo de 200 células/ul) es muy frecuente en nuestro contexto, y probablemente, se acompaña de un daño inmunológico más profundo y/o irreversible, que en algunos casos también afecta a los mecanismos subyacentes de la recuperación de CD4 durante el cART. Se necesitan urgentemente amplios estudios sobre la naturaleza del daño inmunológico asociado a la presentación tardía y su potencial recuperación pobre de CD4.
  • Pacientes infectados por transmisión vertical (infección de madre a hijo durante el embarazo, el parto o la lactancia): Aunque prácticamente no se producen nuevos casos de transmisión vertical por el VIH en España, más de 1000 infecciones perinatales por el VIH se incluyen en la cohorte española de pacientes CoRISpe, y la progresión clínica futura que tendrán estos jóvenes infectados por el VIH todavía se desconoce.

3. Caracterizar las propiedades patogénicas de la envuelta viral.

El complejo de proteínas de la envuelta del VIH (gp120/gp41) es clave para el reconocimiento y la unión al receptor y los correceptores de las células diana, fundamentalmente linfocitos CD4, dirigiendo así los eventos tempranos de la infección viral y la fusión con la membrana celular. Entre los factores virales, la glicoproteína de la envuelta del VIH (Env) parece ser muy relevante para el resultado inmunológico de los pacientes tras el cART.

4. Desarrollar nuevas estrategias frente a la persistencia del VIH para lograr la cura funcional del sida.

A pesar de los tremendos avances en un periodo de tiempo relativamente corto, todavía no tenemos una cura para la infección por el VIH. De acuerdo con los conocimientos actuales, la persistencia del VIH durante un cART efectivo a largo plazo puede estar asociada a diferentes mecanismos, incluyendo la presencia de un reservorio de células de vida larga infectadas latentemente y el fallo de las respuestas del hospedador para eliminar las células infectadas.

Para la cura funcional, estamos trabajando en la estrategia de “shock and kill” o “kick and kill”. El objetivo es disminuir los reservorios latentes induciendo la expresión de los genes del VIH en las células latentemente infectadas junto con un régimen antiviral intensivo. Esta se podría combinar con otras estrategias inmunológicas cuyo objetivo sería potenciar la eliminación de las células latentemente infectadas que han sido inducidas a expresar antígenos del VIH. Varios compuestos denominados agentes revertidores de la latencia (LRA) han sido evaluados. Además, una aproximación reciente consiste en el uso de agentes inmunomoduladores para prevenir o reducir la formación de reservorios virales durante la infección aguda.

Estos objetivos parten de la experiencia científica previa de los miembros de la RIS, pero también se pueden llevar a cabo gracias a las diferentes estructuras que se han creado en los últimos años:

  • Cohortes específicas de pacientes con fenotipos extremos, fundamentalmente los pacientes No Progresores a Largo Plazo y los Controladores de Élite.
  • Un BioBanco centralizado, que representa el esfuerzo colaborativo de todos los grupos implicados en la red.
  • Un repositorio científico, con reactivos biológicos de alto valor científico que incluye un banco de envueltas de diferentes subtipos, tropismos y provenientes de pacientes con progresión a sida rápida o lenta.

Paquetes de trabajo

Paquete de trabajo 1 (WP1): Cohortes y pacientes con fenotipos extremos

Líder: Ezequiel Ruiz-Mateos

Los pacientes con fenotipos extremos nos proporcionan pistas esenciales para la comprensión de la inmunopatogénesis del VIH. Estos pacientes pueden controlar su carga viral durante más tiempo, o progresar a una deficiencia inmunitaria más lentamente o, por el contrario, pueden presentar una rápida y atípica progresión a sida.

El WP1 proporciona una plataforma para diseñar, coordinar, gestionar y analizar datos de las cohortes de pacientes con fenotipos extremos y sus muestras, almacenadas en el BioBanco de VIH. Tenemos dos cohortes consolidadas de especial relevancia por las características inmunológicas y virológicas de un subgrupo de sus pacientes, que pueden ayudarnos a encontrar factores de protección importantes para el desarrollo de futuras vacunas frente al VIH e inmunoterapias.

  • Cohorte de No Progresores a Largo Plazo (LTNP-RIS): Los pacientes LTNP-RIS se definen como aquellos que mantienen altos niveles de células CD4 (por encima de 500 células/µl) y bajos niveles de carga viral (por debajo de 10.000 copias/mL) durante más de 10 años en ausencia de tratamiento antirretroviral.
  • Cohorte de Controladores (EC-RIS): La cohorte ECRIS aúna los datos de distintos grupos de pacientes, caracterizados por bajas cargas virales durante al menos un año en ausencia de tratamiento antirretroviral (Controladores): los Controladores Virémicos (<2000 copias de RNA/mL), y los pacientes con carga viral indetectable, los Controladores de Élite (<50 copias de RNA/mL).

Además, se van a crear otras dos cohortes en colaboración con CoRIS (P1):

  • Cohorte de Presentadores Tardíos (LatePres-RIS): Esta cohorte incluirá pacientes diagnosticados en un avanzado estadio de infección (por debajo de 200 células/µl). Esta cohorte será una fuente esencial de pacientes para otra cohorte caracterizada por una pobre reconstitución inmune tras el inicio de tratamiento antirretroviral.
  • Cohorte de Infección Aguda/Reciente (PHI-RIS): Como criterio de inclusión, la seroconversión debe haberse documentado en los primeros seis meses de infección. Sin embargo, distinguimos entre infección reciente (<6 meses) e infección aguda (<30 días). Esta última requiere de una estructura de reclutamiento muy activa. Esta cohorte resulta de especial interés para diferentes programas de la RIS. En el P2, el seguimiento de los pacientes desde la seroconversión será de gran importancia desde el punto de vista epidemiológico.  En el P4, será posible analizar factores virológicos e inmunológicos en un estadio muy temprano de la infección. Finalmente, esta cohorte será esencial para los programas P3 y P5, para estudiar la eficacia de los antirretrovirales y las vacunas terapéuticas en este estadio de infección, y la influencia del tratamiento temprano en el establecimiento de los reservorios.

Paquete de trabajo 2 (WP2): BioBanco y repositorio

Líder: Mª Ángeles Muñoz-Fernández

El BioBanco de VIH es una de las plataformas centrales de la RIS, representa un esfuerzo de colaboración de todos los grupos implicados en la red y ha sido muy bien valorado en las evaluaciones internas y en las internacionales. Además, la RIS ha creado dos estructuras más, un Repositorio con reactivos biológicos de alto valor científico, y una Plataforma de Laboratorio dedicada a estandarizar protocolos y nuevas técnicas inmunológicas, moleculares, celulares, e histológicas.

Desde su creación, el BioBanco de VIH ha mantenido su compromiso con la calidad, y como consecuencia de ello, en 2008 obtuvo el certificado Quality Management Standard UNE-EN-ISO 9001, que garantiza la excelencia de este biobanco en el desarrollo de sus procesos y la calidad de sus productos y servicios.

El BioBanco VIH recibe, gestiona y almacena muestras de sangre, tejido y heces de 52 hospitales españoles bajo condiciones que garantizan su viabilidad, calidad y trazabilidad. Las muestras donadas por las personas infectadas por el VIH-1, se asignan entre siete cohortes de acuerdo a sus características: adultos infectados por el VIH (CoRIS), progresores rápidos (RP), no progresores a largo plazo (LTNP), controladores de élite (EC-RIS), infección aguda/reciente (PHI-RIS), transmisión vertical (CoRISpe) y confección VIH/VHC. En este nuevo periodo, se creará la infraestructura necesaria para acoger muestras de una nueva cohorte de personas que comiencen a tomar profilaxis pre-exposición (PrEP). El BioBanco mantiene una estrecha colaboración con P1 y P4 encargados de varias de las cohortes, vinculando las muestras con sus correspondientes datos.

El BioBanco utiliza Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) para mantener la viabilidad, funcionalidad, integridad estructural y estabilidad de las muestras, cumpliendo los criterios específicos de calidad y en conformidad con todas sus obligaciones reguladoras.

Uno de los objetivos del BioBanco de VIH es suministrar muestras a los investigadores que lo soliciten desde la RIS u otros programas de investigación nacionales o internacionales, cuyas solicitudes hayan sido aprobadas por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de la institución donde el estudio vaya a tener lugar, y que hayan sido evaluados positivamente por el Comité Ético y Científico del BioBanco. En este sentido, el BioBanco ha colaborado en el pasado con todos los programas de la RIS, incrementándose con nuevos proyectos esta colaboración año tras año.

Más aún, el BioBanco de VIH ofrece servicios relacionados con la gestión de colecciones privadas para proyectos de investigación y ensayos clínicos. Entre otras cosas, estos servicios incluyen: asesoramiento en temas legales y éticos, creación y gestión de nuevas colecciones, diseño de consentimientos informados y documentos para el almacenamiento de muestras, gestión del mantenimiento y conservación de muestras, registro de información identificativa asociada al material biológico, almacenamiento de colecciones pre-existentes…

  • Repositorio: El objetivo del repositorio consiste en poner a disposición de los investigadores una colección de reactivos biológicos de alto valor científico asociado a información clínica, funcional y genética del donante. Este material es almacenado y conservado en condiciones que garantizan su disponibilidad, viabilidad y alta calidad. En concreto, nuevos aislados virales y clones de particular interés están siendo generados y almacenados en el repositorio viral por diferentes grupos del P4: diferentes subtipos del VIH, variantes resistentes a distintos antirretrovirales, y virus con diferentes tropismos. Por su parte, los grupos que trabajan en la entrada viral y los efectos patogénicos de la envuelta están generando una nueva colección de envueltas virales clonadas en vectores de expresión y virus recombinantes.
  • Plataforma de laboratorio: Esta plataforma está estandarizando, en colaboración con investigadores del laboratorio de Inmunobiología, protocolos y técnicas para dar apoyo a todos los Programas, y en particular a los WP3, WP4, WP5 y WP6 del P4. La plataforma consta de laboratorios de cultivos celulares, inmunología y virología, y ya ha estandarizado algunas técnicas de, ELISPOT, ELISA, aislamiento de HIV R5 o X4, tinción histológica, cuantificación de ADN proviral del VIH-1 por PCR digital en gota (ddpcr), extracción de ADN de sangre periférica, extracción de ADN, RNA y proteínas de tejido (congelado y embebido en parafina), amplificación de ADN genómico, PCR cuantitativa a tiempo real, miRNA, siRNA, extracción de exosomas, estudios de polimorfismos, genotipado de ADN…

 

Puede descargar: Resumen de la actividad y nuevas iniciativas del BioBanco 2018

 

Para más información: http://hivhgmbiobank.com/

Paquete de trabajo 3 (WP3): Mecanismos de control del VIH

Líder: Norma Rallón

El principal objetivo de este WP es mejorar la caracterización de la cohorte de controladores de élite (EC) para encontrar entre estos pacientes fenotipos especiales con la capacidad de mantener a largo plazo el control de la replicación del VIH y un nivel estable de CD4, con el objetivo final de analizar las características que se asocian a estos fenotipos especiales. En concreto, las líneas de investigación de este WP son:

  • Identificación de fenotipos especiales de Controladores de Élite (EC). La cohorte actual de controladores de VIH (EC-RIS) se está usando para establecer una sub-cohorte de pacientes (LTEC) capaces de mantener a largo plazo el control del VIH (más de 5 años) y niveles de CD4 estables. Estos pacientes están siendo clasificados en 2 grupos. LTEC con el máximo nivel de supresión (RNA VIH < 1 copias/mL) y LTEC con niveles estables de CD4. Además, se están identificando los pacientes EC capaces de erradicar espontáneamente la infección por el VHC (supercontroladores).
  • Características virológicas asociadas con los fenotipos EC especiales. Se están estudiando estas características con la finalidad de analizar cuáles se correlacionan con estos fenotipos especiales. En concreto, se están analizando los genomas virales, la evolución viral y los reservorios.
  • Características inmunológicas asociadas con los fenotipos EC especiales. Estamos interesados en la respuesta inmune específica frente al virus en estos pacientes (en concreto la respuesta de los linfocitos T frente al VIH y al VHC y el papel de las células dendríticas) y la homeostasis (estado de equilibrio fisiológico) de los linfocitos T.
  • Otras características del hospedador asociadas con los fenotipos EC especiales. En la infección por el VIH, los microorganismos probablemente jueguen un importante papel mediante la traslocación microbiana y la disbiosis del microbioma. En la traslocación microbiana, las bacterias o sus productos pasan del intestino a la circulación, contribuyendo a la inflamación y la patogénesis. En la disbiosis del microbioma, se produce una alteración de las poblaciones de microorganismos del tracto gastrointestinal, lo que contribuye a la inflamación y a la disfunción inmune de la mucosa. Por ello, estamos estudiando ambos procesos en estos pacientes, junto con marcadores solubles de inflamación, el contexto genético del hospedador y su perfil metabólico.
  • Características clínicas en los fenotipos EC especiales. En esta línea de investigación, estamos estudiando la prevalencia de eventos clínicos no sida en estos pacientes, y un conjunto de variables que discriminan entre la presencia o ausencia de estos eventos clínicos.

Paquete de trabajo 4 (WP4): Mecanismos de daño inmune y recuperación

Líder: Yolanda Pacheco

En este WP, estamos llevando a cabo investigación básica que incluye caracterización inmunológica y virológica y estudios funcionales, con un abordaje colaborativo que integra diferentes grupos en este Programa (P4) y que trata de comprender los mecanismos de daño inmune y recuperación a través de dos cohortes:

  • Presentadores tardíos. Estos pacientes son diagnosticados en un avanzado estadio de infección (por debajo de 200 CD4 T-células/l), y muchos de ellos se caracterizan por una pobre recuperación de CD4 tras comenzar el tratamiento antirretroviral y conseguir el control virológico. Una evaluación en profundidad de estos últimos sujetos nos facilitará las señales moleculares más tempranas de la baja recuperación de CD4 (durante la presentación tardía). Este estudio estará apoyado por CoRIS (P1) y otros WPs del P4: cohortes con fenotipos extremos (WP1) y el BioBanco (WP2).
  • Adolescentes infectados por transmisión vertical. Varios factores apoyan que estos pacientes infectados por transmisión vertical (transmisión de la infección de la madre al hijo durante el embarazo, el parto o la lactancia) podrían tener mecanismos específicos de daño inmune: a) fueron infectados cuando sus sistemas inmunológicos estaban todavía madurando, b) larga exposición a la infección normalmente unida a una exposición a largo plazo a fármacos antivirales, c) frecuente exposición a dosis subóptimas de estos fármacos. Sin embargo, estos pacientes han mostrado un alto potencial regenerativo. Por lo tanto, los adolescentes infectados por el VIH por vía vertical son un grupo de especial interés para analizar la magnitud y reversibilidad del daño inmune y la inmunodeficiencia residual. Este estudio será apoyado también por CoRISpe (P2, WP1) y el BioBanco (P4, WP2).

Desde el punto de vista inmunológico, estamos caracterizando diferentes sets de células inmunológicas y estudiando potenciales perturbaciones de la homeostasis (estado de equilibrio fisiológico) y su relación con la inflamación sistémica. Desde el punto de vista virológico, estamos analizando la implicación de la envuelta del VIH en los mecanismos de daño inmune y recuperación y en el tamaño de los reservorios virales. Se utilizará un abordaje de biología de sistemas de estos datos para analizar la relevancia y relación entre los distintos parámetros.

La colaboración con otros Programas, como el P1 (CoRIS) y el P2 (CoRISpe), está apoyando el análisis del impacto clínico de los mecanismos mencionados de daño inmune y recuperación. En concreto, estamos interesados en el impacto de la activación inmune, la inflamación y los factores virales en la progresión clínica de estas cohortes, fundamentalmente en el desarrollo de eventos oncológicos y cardiovasculares.

Paquete de trabajo 5 (WP5): La envuelta viral como factor patogénico

Líder: Cecilio López-Galíndez

La envuelta del VIH (Env) es la proteína más importante durante los eventos iniciales del ciclo del VIH. Creemos que la patogénesis viral y el perfil clínico de los pacientes infectados por el VIH podría estar relacionado con la capacidad de Env de desencadenar señales (de supervivencia o muerte celular) durante los primeros contactos VIH-célula. Con este objetivo, y mediante una aproximación multidisciplinar, estamos estudiando una selección de envueltas virales para relacionar sus características con la virulencia del VIH.

Durante los últimos cuatro años, diferentes grupos de la RIS han aislado, clonado y expresado Envs de diferentes personas infectadas por el VIH, y han generado un catálogo de técnicas estandarizadas para caracterizar la función de Env. Las diferentes envueltas que estamos estudiando son:

  • Envs de VIH de pacientes con fenotipos extremos: Estamos caracterizando envueltas virales de:
    • No progresores a largo plazo y Controladores de élite. Con este fin colaboramos con WP1 (cohortes con fenotipos extremos) y WP2 (BioBanco) del P4 y con P1 (CoRIS).
    • Progresores rápidos: En colaboración con P4 (WP1, WP2) y P1 (CoRIS).
    • Presentadores tardíos con pobre recuperación de CD4 bajo tratamiento antirretroviral (cART) vs presentadores tardíos con adecuada recuperación de CD4 bajo cART. En colaboración con el WP4 (mecanismos de daño immune y recuperación) del P4 y el P1 (CoRIS).
  • Envueltas de diferentes clusters epidémicos de VIH en España. Nos centraremos en el análisis de envueltas de los subtipos F1 emergentes, un cluster en expansión en el noroeste de España que está sustituyendo al subtipo B. Las causas de la aparición de este cluster son desconocidas. Sin embargo, sabemos que una gran proporción de virus F transmitidos portan un fenotipo R5X4 y los pacientes infectados por este cluster presentan una rápida progresión. Por ello, hipotetizamos que las variantes de VIH de este cluster muestran factores de virulencia que podrían ser debidos a las características de su envuelta. En esta línea de trabajo, estamos comparando las propiedades de estas envueltas con envueltas “clásicas” del subtipo F no pertenecientes a este cluster y del subtipo B de la población general española.
  • Envueltas ancestrales. Estamos comparando envueltas de virus ancestrales y modernos.
  • Envueltas de virus transmitidos/fundadores (T/F). La infección por el VIH-1 resulta en la mayoría de los casos de la transmisión de un solo virus, denominado virus transmitido/fundador (T/F). En esta línea de trabajo, estamos comparando las envueltas de virus T/F frente a las de virus crónicos. Esta tarea se está realizando en colaboración con el P1 (CoRIS) y la cohorte de infección aguda/reciente.

Todas estas colecciones de envueltas clonadas se incluirán en el repositorio de la RIS (WP2). Están disponibles para todos los grupos implicados en este paquete de trabajo para llevar a cabo una aproximación sistemática de los mecanismos inmunopatológicos, los procesos celulares, y las propiedades de señalización que median la patogénesis viral.

Paquete de trabajo 6 (WP6): Reservorios del VIH y estrategias de curación

Líder: Mayte Coiras

El tratamiento antirretroviral (ART) no es suficiente para eliminar completamente el virus del organismo que persiste en los reservorios virales, por lo que la curación de la infección por el VIH no es todavía una realidad. Actualmente, se están utilizando distintas aproximaciones terapéuticas para lograr una cura funcional (control a largo plazo de la replicación del VIH-1 y de la progresión de la enfermedad en ausencia de ART).

En este WP, estamos trabajando en las siguientes líneas:

  • Estandarización de protocolos para la cuantificación del reservorio (carga proviral) y modelos de latencia en células primarias. Con el objetivo de conseguir resultados comparables entre todos los grupos participantes, estamos estandarizando estos protocolos en linfocitos CD4+ de sangre periférica y en tejidos de pacientes infectados (biopsias rectales). Los modelos de latencia se usarán para comprobar la eficacia de distintos fármacos in vitro y para suministrar las herramientas adecuadas a los ensayos clínicos para evaluar ex vivo el impacto en el tamaño del reservorio de las distintas estrategias.
  • Estrategias para disminuir el tamaño de los reservorios mediante agentes revertidores de la latencia (LRA). La estrategia de “shock and kill” o “kick and kill” tiene como objetivo disminuir los reservorios virales mediante la inducción de la expresión de los genes del VIH en las células latentemente infectadas junto con un régimen antiviral intensivo. Esta se podría combinar con otras estrategias inmunológicas cuyo objetivo sería potenciar la eliminación de las células latentemente infectadas que han sido inducidas a expresar antígenos del VIH. Varios compuestos LRA han sido ya evaluados, y aunque los ensayos clínicos han demostrado la capacidad de estos productos de reactivar al VIH, no han producido hasta la fecha un beneficio clínico definido como una reducción de la carga proviral y del tamaño del reservorio. Pretendemos evaluar una combinación de diferentes LRAs para determinar sinergias entre ellos.
  • Tratamiento con inmunomoduladores para reducir la formación de reservorios durante la infección aguda. Los reservorios virales se establecen de manera muy temprana tras la infección. La estrategia de los inmunomoduladores está basada en la capacidad de estos fármacos de preservar y/o potenciar la función antiviral del sistema inmune innato, primera línea de defensa del sistema inmunológico, lo que puede afectar al tamaño de los reservorios desde el comienzo de la infección.
  • Reservorio viral en pacientes infectados por transmisión vertical. Estamos estudiando los reservorios virales en la cohorte española de pacientes pediátricos (CoRISpe), una cohorte con más de 1000 pacientes infectados por el VIH perinatalmente. Estamos especialmente interesados en niños infectados perinatalmente que inician terapia antirretroviral de manera muy temprana y en niños heterocigotos delta32 en el receptor CCR5.
  • Reservorios virales en pacientes infectados por el VIH con coinfección por virus de la hepatitis como VHB, VHC y VHD para determinar cómo la coinfección con estos virus puede afectar al tamaño del reservorio.
  • Nanopartículas. Estamos interesados en desarrollar nanopartículas como herramientas de liberación de miARN or LRAs con el objetivo de silenciar o reactivar provirus latentes.

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Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

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