Camino de migas

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Programa 2: Investigación clínica basada en Cohortes

Coordinador: Santiago Moreno 
Co-coordinador: Juan González

Introducción

A pesar de los grandes avances realizados durante los últimos años, hay múltiples áreas que necesitan más investigación clínica. Los aspectos clínicos de la infección por VIH están en continua evolución debido a los cambios en las tendencias epidemiológicas, las innovaciones en los tratamientos y a la aparición de nuevas comorbilidades, que son cada vez más frecuentes a pesar del éxito del Tratamiento Antirretroviral (TAR).

Los objetivos de este programa son describir el cuadro clínico actual del VIH en España, así como estudiar la progresión y mortalidad de la enfermedad y sus determinantes principales (incluyendo los factores vinculados al virus y al huésped). Los patrones de tratamiento y la respuesta al TAR son también objetivos principales de este programa. Como enfoque para el programa y como continuación de las actuaciones realizadas previamente en la RIS, hemos priorizado las áreas de mayor implicación clínica, que se resumen brevemente a continuación.

Transmisión vertical del VIH en niños y adultos

En España, la infección por VIH producida de forma perinatal se ha convertido en una enfermedad crónica. Nuestra población adolescente infectada por VIH es un grupo mixto, pero fundamentalmente está constituida por adolescentes infectados por VIH de forma perinatal. La transferencia de estos pacientes a la Unidad de Atención Adulta suele ser difícil. Los adolescentes con infección perinatal por VIH tienen una serie de características sociales, psicológicas, clínicas, inmunológicas, neurológicas y virológicas distintas de los pacientes infectados de VIH por otras vías. Actualmente, no se sabe cómo afectará el TAR a la salud y la supervivencia de este grupo, así como el éxito de la transferencia de los pacientes de la unidad pediátrica a la unidad adulta.

Resistencia a los medicamentos contra el VIH y epidemiología molecular

La resistencia a los medicamentos contra el VIH está relacionada con un mayor riesgo de fallo virológico en los TAR de primera línea. En España, gracias a la RIS, tenemos datos de resistencias primarias en pacientes recién diagnosticados de VIH, sirviendo de guía para el tratamiento a adoptar. Los datos de las pruebas de resistencias rutinarias ofrecen oportunidades únicas para caracterizar los Test de Despistaje Rápido del VIH (TDR), así como los subtipos no B. Su vigilancia en España y la descripción de la epidemiología molecular son de elementos de suma importancia para contribuir a la elaboración de medidas preventivas de salud pública para limitar la propagación y transmisión del VIH.

Retraso diagnóstico, progresión de la enfermedad, respuesta al TAR y mortalidad

El TAR ha transformado la enfermedad del VIH, de ser una enfermedad mortal a ser crónica. La brecha en la esperanza de vida entre las personas en tratamiento  y la población general se está cerrando. Los pacientes infectados por VIH asintomáticos y recién diagnosticados se acercan a la esperanza de vida de las personas no infectadas, y los pacientes con recuentos altos de células CD4 en TAR a largo plazo alcanzan las mismas tasas de mortalidad que la población general. Dado que, afortunadamente, las muertes son eventos raros, es esencial estudiar su incidencia y distribución en cohortes multicéntricas que colaboran entre sí mediante procedimientos unificados de recogida de datos.

Envejecimiento y comorbilidades

La llegada del TAR ha cambiado drásticamente los patrones de morbilidad y mortalidad de las personas infectadas por VIH y, además de los eventos definitorios de SIDA a los denominados eventos no definitorios de SIDA (NADEs). Por extraño que parezca, muchas de las comorbilidades médicas que se observan ahora en paciente VIH positivos son notablemente similares a las observadas en individuos de elevada edad. Aunque existe información reciente sobre este fenómeno, los datos epidemiológicos sobre las NADEs aún son escasos, siendo necesaria más información sobre su patogénesis.

Co-infecciones con el Virus de la Hepatitis C (VHC), Virus de la Hepatitis B (VHB), Virus del Papiloma Humano (VPH) y otras Infecciones de Transmisión Sexual (ITS)

En España, antes de la era de los antivirales de acción directa contra el VHC, los pacientes coinfectados por VIH y VHC se beneficiaban en menor medida del TAR que los pacientes infectados únicamente por VIH. Sin embargo, la erradicación de la infección por VHC se ha asociado con una disminución significativa en la morbilidad y mortalidad general de los pacientes coinfectados. Actualmente, con los nuevos Antivirales de Acción Directa (AAD) es posible eliminar el VHC en todos los pacientes. En España, entre el 20% y el 25% de los pacientes infectados por VIH tienen una infección activa por VHC que representa el principal factor de riesgo de morbilidad. El escenario cambiante del VIH y el VHC y su tratamiento requiere un monitoreo continuo. De manera similar, los pacientes infectados con VIH y VHB pueden tener un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el hígado en comparación con los pacientes únicamente infectados por VHB. Sigue existiendo controversia sobre si la infección crónica por VHB afecta a la historia natural del VIH. El Virus del Papiloma Humano de Alto Riesgo (VHP-AR) es el agente etiológico del carcinoma anal (AC), y la coinfección por HPV y VIH es muy frecuente en los HSH. En España, como en la mayoría de países, no existen directrices respecto a la detección y el seguimiento del SIL anal (cáncer de cuello uterino) asociado al VPH en HSH que son VIH positivos. Gracias a los estudios colaborativos de nuestra Red de Investigación están surgiendo iniciativas interesantes para un mejor diagnóstico y tratamiento de la infección anal de VPH y NIA (Neoplasia Intraepitelial Anal).

Paquetes de trabajo

Paquete de Trabajo 1 (WP1): Infección por VIH en niños y adultos infectados verticalmente (Proyecto CoRISpe y FARO)

Líderes: Marisa Navarro Gómez y María Isabel González Tomé

En España, la infección por el VIH en los niños se ha convertido en una infección crónica gracias al tratamiento antirretroviral y hay pocos diagnósticos nuevos de VIH en niños. La población pediátrica seguida en nuestro país está llegando a la adolescencia y se está transfiriendo a unidades de adultos para seguimiento. Los nuevos diagnósticos se deben a los niños nacidos fuera de nuestros países y a los adolescentes que adquieren el VIH a través de un mecanismo de comportamental.

Conocer la epidemiología del VIH pediátrico en España y los cambios que pueden aparecer es una prioridad para mejorar las medidas de prevención. Profundizar en el conocimiento de todos los aspectos clínicos, inmunológicos y virológicos de los pacientes de VIH y adultos jóvenes que adquirieron el VIH en la edad pediátrica es de gran interés para establecer estrategias de mejora en todos los aspectos relacionados con la salud de esta población. De esta forma, existe una plataforma de trabajo en red vinculada a la RIS que permite investigar la población de VIH pediátrico, esta es la red CoRISpe. CoRISpe es la cohorte nacional española de niños y adolescentes VIH que agrupa los centros con pacientes bajo seguimiento en unidades pediátricas y que tienen pacientes registrados en la base de datos. Los pacientes pediátricos con VIH, después de la transición a unidades adultas, continúan siendo seguidos prospectivamente por la estructura CoRISpe, en la cohorte de transición de CoRISpe "El proyecto FARO". CoRIspe está vinculado al Biobanco de la RIS.

Los objetivos de este WP son:

  1. Evaluar las características clínicas, el estado inmunovirológico y las comorbilidades asociadas, así como las estrategias de TAR en pacientes CoRISpe (recién infectados niños, adolescentes y adultos jóvenes).
  2. Determinar el reservorio del VIH, la situación inflamatoria e inmunosenescente y la función inmune de pacientes pediátricos.
  3. Evaluar la situación actual y la evolución de todos los pacientes pediátricos coinfectados por el VHC-VIH.
  4. Evaluar adolescentes y adultos jóvenes infectados verticalmente que han sido transferidos a clínicas para adultos. Evaluar el estigma, la calidad de vida, el abuso de drogas y la salud sexual en estos pacientes, en comparación con otras poblaciones.
  5. Evaluar la evolución del perfil neurocognitivo y los hallazgos de neuroimagen de pacientes infectados verticalmente por VIH y la calidad del sueño en esta población.
  6. Analizar la situación clínica y el desarrollo de comorbilidades de niños no infectados expuestos al VIH perinatalmente y las características de los pacientes pediátricos recién diagnosticados.
  7. Describir y comparar las características de diferentes poblaciones, principalmente, localizadas en países en desarrollo, así como, compartir y unir datos con diferentes países.

Paquete de trabajo 2 (WP2): Resistencias a los fármacos frente al VIH & Epidemiología Molecular

Líderes: Federico García y Eva Poveda 

El objetivo principal del WP2 es la vigilancia de la prevalencia de variantes del VIH que presentan mutaciones de resistencia a los fármacos actuales para el tratamiento de pacientes con infección por VIH en España. Dado que la presencia de mutaciones de resistencia a fármacos tiene un impacto negativo en la respuesta al tratamiento antirretroviral, la información generada en este WP es esencial para conocer cuál es la situación en nuestro país y establecer las recomendaciones adecuadas para los estudios de resistencia a fármacos en pacientes con infección por VIH antes del inicio del tratamiento. Además, este WP describe la epidemiología molecular de la infección por VIH en España, analizando cuáles son las características de las variantes del VIH que circulan en España. Finalmente, el WP pretende utilizar herramientas filogenéticas (e.j. filogeográficas, filodinámicas) para investigar los nodos y patrones de transmisión en España, utilizando esta información para promover la implementación de las medidas de salud pública oportunas para optimizar las estrategias de prevención y diagnóstico y limitar así la transmisión del VIH.

Las líneas de investigación en este WP son las siguientes:

  • Estudios de vigilancia de las mutaciones que confieren resistencias a fármacos en España, incluyendo todos los fármacos utilizados actualmente para el tratamiento de la infección por VIH.
  • Contribuir en las Guías Españolas de Tratamiento del VIH en las recomendaciones  para realizar estudios de resistencia a fármacos antes del inicio del tratamiento.
  • Actualizar anualmente las Guías Españolas para la Interpretación de la Resistencia a los fármacos frente a la infección VIH.
  • Describir la epidemiología molecular del VIH en España, mediante estudios filogeográficos y filodinámicos, para contribuir a las medidas preventivas y de salud pública destinadas a limitar la propagación y la transmisión del VIH.
  • Establecer colaboración con otros Programas y WP de RIS:
    • Programa 1-WP2. Estimaciones del cuidado continuo y nuevas infecciones, proporcionando estimaciones de la variabilidad genética en el gen pol de pacientes recién infectados.
    • Programa 1-WP3. Cohorte de personas que comienzan PreP, monitorizando la resistencia de forma específica en esta población.
    • Programa  4 - Inmunopatogenia de la infección por VIH, proporcionando datos sobre la evolución genética del VIH en el reservorio latente viral.
  • Contribuir con los datos de nuestro país en los programas de vigilancia de resistencias a fármacos y epidemiología molecular de Europa y de la OMS.

Puede descargar: Guía de resistencias a los antirretrovirales. Actualización 2019

Paquete de trabajo 4 (WP4): "Envejecimiento y eventos no-SIDA"

Líderes: Felix Gutierrez y Paco Vidal

El uso generalizado del TAR ha cambiado drásticamente los patrones de morbilidad y mortalidad en personas infectadas por el VIH. Actualmente las enfermedades definitorias de SIDA son cada vez menos frecuentes y, por el contrario, se observan más a menudo los denominados eventos no SIDA (ENOS). La etiología de estos eventos es probablemente multifactorial: se han relacionado con el envejecimiento, el estilo de vida, la toxicidad de los fármacos y la disfunción y activación inmune persistente a pesar del TAR. Muchas de las comorbilidades que se observan ahora en las personas con VIH son muy similares a las de las personas de mayor edad.

El objetivo general de este WP es investigar el perfil epidemiológico y clínico de los eventos no-SIDA (ENOS) y en general de las comorbilidades y del envejecimiento en la población española con infección por el VIH; estudiar los mecanismos fisiopatológicos implicados, y buscar potenciales biomarcadores de utilidad clínica. Trabajamos en el marco de CoRIS y colaboramos con otros programas y WP de la Red.

Los objetivos específicos de este WP son los siguientes:

  1. Investigar la incidencia, los factores de riesgo y los efectos sobre la salud de los ENOS en pacientes recién diagnosticados de VIH.
  2. Determinar la relación del envejecimiento y los ENOS con la replicación del VIH y los co-patógenos (por ejemplo, VHC, CMV), la disfunción inmune, la activación inmune y la inflamación, y la terapia antirretroviral.
  3. Evaluar la utilidad de los biomarcadores de inflamación, metabolómica, disfunción inmune, estrés oxidativo, coagulación, inmunosenescencia y fibrosis tisular, como predictores del desarrollo de ENOS y comorbilidades.

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Grupos

Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

Grupo de aspectos clínicos y epidemiológicos del VIH y condiciones asociadas

Juan Berenguer

Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona

Grupo de Investigación en Infección e Inmunidad (INIM)

Paco Vidal

Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)

Grupo de investigación en Virología-VIH/SIDA

Rafael Rubio

Hospital General Universitario de Elche (Alicante)

Grupo del Hospital General Universitario de Elche (Alicante)

Félix Gutiérrez

Hospital Universitario Donostia (Guipúzcoa)

Grupo del Hospital Universitario Donostia (Guipúzcoa)

Jose Antonio Iribarren

Hospital Universitario San Cecilio (Granada)

Grupo del Hospital Universitario San Cecilio (Granada)

Federico García

Hospital Universitario Son Espases (Mallorca)

Grupo del Hospital Universitario Son Espases (Mallorca)

Melchor Riera

Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur

Instituto de Investigacion Sanitaria Galicia Sur (Vigo)

Eva Poveda

Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid)

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Santiago Moreno

Hospital Universitario de La Princesa (Madrid)

Servicio de Medicina Interna-Infecciosas

Ignacio de los Santos

Centro Nacional de Epidemiología (ISCIII)/Centro Sanitario Sandoval, Madrid

Unidad de la Cohorte de la Red de Investigación en Sida (CoRIS)

Inmaculada Jarrín

Colaboraciones internas Programa 2

COLABORACIONES INTERNAS